近日，國家藥品監督管理局藥品審評中心對外發布了關于《兒童抗腫瘤藥物臨床研發技術指導原則》的征求意見稿(下稱《征求意見稿》)，旨在對兒童抗腫瘤新藥的臨床研發提供思路和技術建議。

接下來，如何進一步激發藥企開發動力，仍有待解決。

兒童腫瘤臨床用藥難題

今年9月23日，首個針對我國兒童和青少年癌癥發病率和衛生服務可及性的現狀研究在《柳葉刀》(The Lancet)期刊發表。結果顯示，2018-2020年，我國共有約12.11萬名兒童和青少年被診斷為癌癥患兒。在兒童中，將近60%的患者是實體腫瘤患者，這顛覆了傳統認知，此前很多業內人士認為白血病新發患者占兒童腫瘤的50%甚至更高比例。

雖然兒童實體腫瘤患者多，但可以選擇治療的藥物卻極其有限。

“我所在的醫院主要以治療兒童實體瘤為主，比如淋巴瘤、腦瘤、神經母細胞瘤、腎母細胞等，這類腫瘤的一線治療仍然以化療、手術治療為主，目前有在開展靶向治療或者免疫治療的，但應用得并不普遍?！碧旖蜥t科大學腫瘤醫院兒童腫瘤科副主任醫師李璋琳對第一財經記者說。

李璋琳表示，在治療兒童實體腫瘤中，臨床上使用最多的，還是化療藥，雖然對兒童患者的有效率明顯高于成人患者，但也面臨劑量使用的難題?！俺扇嘶颊哂袠藴适褂脛┝?，但藥廠并沒有為兒童患者設計專門的劑型。而兒童年齡不同、體重不同，使用的劑量也會有所不同，通常是按照體表面積等來測算。有些兒童按照體表面積來算的話，可能每次只需要使用半支化療藥即可，剩下的半支卻不能留著用，因為一打開就沒用了，也不能跟其他患者共享，這樣也不符合規矩，但也會帶來藥物使用浪費問題。”

2021年8月，百濟神州從國外引進的新藥“達妥昔單抗β”獲國家藥監局批準上市，用于治療12月齡及以上的高危神經母細胞瘤患者，及伴或不伴有殘留病灶的復發或難治性神經母細胞瘤患者，這是國內首款獲批治療神經母細胞瘤的新型靶向免疫藥物。神經母細胞瘤為“兒童癌癥之王”，是兒童腫瘤領域里治療最為棘手的瘤種之一。

“達妥昔單抗β也是藥企專為兒童具體的腫瘤開發的為數不多的藥物，但這款藥物，價格非常昂貴，整個療程下來，花費要達到120萬元到150萬元之間，如此高的治療費用，限制了藥物的普及，目前有資格使用的兒童患者并不多?！崩铊傲照f。

藥企緣何不愿涉足

2021年9月，在第六屆中國醫藥創新與投資大會上，國家藥品監督管理局藥品評審中心副主任周思源曾表示，藥品創新應關注患者需求，充分探索臨床價值，但目前創新研發上仍存在一些不足，一是現有臨床創新未覆蓋到全部臨床需求，藥物創新主要集中在少數幾個治療領域，對罕見病和兒童用藥研發關注度不夠；二是研發基礎相對薄弱，產品同質化問題較為突出；三是對臨床價值的探索不夠充分，如在探索臨床性研究階段，缺乏對早期探索性臨床研究重要性認識。

目前第一財經記者亦向國內一些大型本土藥企或者新興本土創新藥企了解兒童腫瘤藥開發進展，但多數的回復是“涉足得非常少”。

“在腫瘤藥物開發上，我們一般是先開發成人的適應證，之后才會考慮開發兒童方面的適應證，目前還沒有專門針對兒童開發的藥物。當然，我們也在關注兒童腫瘤治療領域，也有意識要布局，但仍需要一個過程。”有藥企這樣說。

在李璋琳看來，之所以藥企不愿涉足開發，受制于多種因素，比如兒童腫瘤發病率遠低于成人，所有兒童腫瘤加在一起，發病率約在萬分之一左右，也就是說，一萬個人里面，可能也只有一個患者，再到細分的腫瘤的話，患者人數就更少了，這樣一來，臨床試驗受試者少的話，藥企就很難開展臨床試驗，同時藥物上市后的回報充滿很大的不確定性。

前述提及的發表在《柳葉刀》上的研究結果顯示：我國2018—2020年平均每年新發兒童和青少年癌癥患者4.038萬名；三年平均總發病率為126.48/百萬；0—14歲兒童癌癥的發病率為122.86/百萬。在兒童中，排名前三位的癌癥依次為白血病(42.33/百萬)、中樞神經系統腫瘤(19.59/百萬)和淋巴瘤(11.54/百萬)。

國家藥品監督管理局藥品審評中心在發布的《征求意見稿》也提及稱，兒童腫瘤藥物研發需要兼顧患兒的身心健康以及未來生長發育的考慮。在兒童抗腫瘤藥物研發的實際工作中，存在臨床研究難度大、研發周期長等問題；相較于成人，兒童臨床試驗挑戰也更多：受試者招募入組困難；目標適應證人群基數小；受試者依從性差；臨床方案設計難度更大；兒童認知能力受到年齡限制，臨床試驗知情同意過程困難；這些研發中的難點加劇了兒童腫瘤藥物的嚴重匱乏。

待解的困局

與成人抗腫瘤藥物的研發熱度相比，兒童腫瘤藥的研發明顯不足，兒童腫瘤治療領域存在更為迫切的臨床需求。

近年來，國家層面也在試圖解決兒童用藥難的問題。國家藥品監督管理局藥品審評中心也在著力改善兒科臨床中普遍存在的超說明書使用現狀，破解“兒童吃藥靠掰、用藥靠猜”的困局。

國家藥品監督管理局藥品審評中心在上述的《征求意見稿》表示：“兒童腫瘤與成人腫瘤在發病機制、組織來源、驅動基因改變等方面存在較大差異，并最終導致兒童腫瘤的疾病類型、癥狀、治療方案等與成人不同。由于這些差異的存在，使得我們更有必要開發適用于兒童腫瘤患者的抗腫瘤藥物。”

《征求意見稿》的下發，旨在為兒童抗腫瘤新藥的臨床研發提供思路和技術建議。

該征求意見稿提出，根據當前對疾病發病特點的認知，兒童抗腫瘤藥研發可以基于是否為成人兒童共患腫瘤，分為“成人兒童共患腫瘤”和“兒童特有腫瘤”等兩種情形，其中，對于成人兒童共患腫瘤，一般考慮在獲得成人初步安全性及潛在獲益的臨床試驗數據后，例如二期結束或完成概念驗證(prove of concept，POC)研究后，開展兒童人群臨床試驗；考慮到危重疾病，特別是一些進展快、死亡率高、生存期短的腫瘤，當在成人臨床試驗中觀察到初步的療效信號時，則可考慮先從青少年人群(例如12歲-＜18歲)中開展研究，從成人探索過的安全劑量中，選擇觀察到腫瘤應答的、更安全的活性劑量，作為青少年人群劑量探索研究的起始劑量依據；在青少年人群中完成劑量探索或概念驗證后，可進一步推至小年齡段兒童人群進行劑量探索。

CIC灼識咨詢經理劉子涵對第一財經記者表示，上述《征求意見稿》從兒童腫瘤藥物研發的總體考量、臨床研發路徑等方面提供了思路和技術建議，包括成人數據外推、定量藥理學工具應用、青少年人群與成人同步研發等，一定程度可以提升藥企開發的積極性。

“國內企業在開發兒童腫瘤藥上面臨的主要困局是研發技術難度大，商業動力不足，兒童腫瘤藥物從研發到上市需要經歷更長周期的臨床研究，而且由于適應證人群基數小、依從性差等種種原因，開展臨床試驗的難度大大增加，對醫藥企業形成非常大的壓力，所以一般醫藥企業出于利潤角度，如果沒有實質性的鼓勵措施或資金支持，不能提升臨床研究效率、降低成本、降低虧損風險，就很難有動力去研發兒童腫瘤藥物?！眲⒆雍f。