據世界衛生組織（WHO）統計，全球每年約有1 500萬嬰兒早產，早產并發癥是導致5歲以下兒童死亡的最主要原因[1]。支氣管肺發育不良（bronchopulmonary dysplasia，BPD）是早產兒最常見的并發癥[2]，其發生是多種危險因素綜合作用的結果。當代圍生醫學及新生兒護理技術的快速發展明顯改善了早產兒特別是極早產兒和超早產兒的出生率及存活率，BPD的發病率在全球范圍內也隨之逐年上升[3]。據報道，全球每年極早產兒BPD的發生率在10%~89%[4]。BPD不僅會增加早產兒的呼吸系統疾病發病率、藥物使用率以及再入院率，而且會導致神經發育障礙等，嚴重影響其出生后數年的生活質量同時增加家庭經濟和心理負擔[5]。目前對于BPD尚缺乏特效的治療手段[6]，因此，探究BPD的危險因素，從根本上降低BPD的發生至關重要。此前關于BPD危險因素的單中心研究較多，但考慮到多中心研究的病例范圍更廣，樣本更具代表性，研究結論的外推性更強，故而本研究通過收集國內外公開發表的關于早產兒BPD危險因素的多中心研究進行Meta分析，以期為臨床預防和管理早產兒BPD提供參考依據。

檢索英文數據庫Cochrane Library、PubMed、EmBase、Web of Science及中文數據庫中國知網（CNKI）、萬方數據知識服務平臺（Wanfang Data）、中國生物醫學文獻數據庫（CBM）、維普網（VIP）中關于BPD危險因素的文獻，檢索時間為建庫至2021年10月。檢索方式為主題詞與自由詞結合檢索。中文檢索詞為："早產兒/未成熟兒/低出生體重兒/低出生體質量兒""支氣管肺發育不良/支氣管肺發育異常/圍產期支氣管肺的發育不良/新生兒慢性肺疾病""危險因素/高危因素/影響因素/相關因素/預測因素"；英文檢索詞為："Infant，preterm OR preterm OR Preterm Infants OR Infant，Low Birth Weight OR low birth weight infants"AND"bronchopulmonary dysplasia OR BPD OR chronic lung disease"AND"risk factor OR dangerous factors OR influencing OR relevant factors OR predictive factor"。并對納入文獻的參考文獻進行二次檢索，查找符合標準的相關研究。

（1）研究對象：胎齡≤32周和/或出生體質量≤1 500 g的早產兒；（2）研究類型：多中心觀察性研究，包括病例對照研究和隊列研究；（3）觀察指標：早產兒發生BPD的危險因素；（4）病例組為BPD早產兒，對照組為非BPD早產兒。

（1）重復發表文獻；（2）文獻數據獲取不全或經向原作者聯系仍無法獲取原文的研究；（3）非中、英文文獻。

由2名研究者獨立篩選文獻、提取資料并交叉核對。如有異議，則通過討論或與第3名研究者協商決定。文獻篩選時首先閱讀標題和摘要，以排除明顯不相關的文獻，再進一步閱讀全文以確定是否最終納入。對于未報告但對本研究非常重要的信息，盡量聯系原始研究作者予以補充。對于符合標準的文獻資料提取以下主要內容：（1）納入研究的基本信息，包括第一作者、發表時間、國家/地區、中心數量；（2）研究對象的基線特征，包括研究類型、樣本量、診斷標準及影響因素。

由2名研究者獨立采用觀察性研究質量評價工具紐卡斯爾-渥太華量表[7]（the Newcastle-Ottawa Scale，NOS）對納入文獻質量進行評價并交叉核對結果，如遇分歧，則與第3名研究者協商解決。該量表包括人群的選擇（0~4分）、組間可比性（0~2分）、結局的測量（0~3分）3個條目，共8項內容，滿分9分，7分及以上為高質量研究。

應用RevMan 5.3軟件進行Meta分析。采用比值比（odds ratio，）作為效應分析統計量，并提供其95%。納入研究之間的異質性采用2表示，若>0.1且2<50%，提示研究間異質性較小，采用固定效應模型進行Meta分析；反之，采用隨機效應模型進行Meta分析，同時進行敏感性分析檢驗結果的穩定性。采用Stata 15.1軟件繪制漏斗圖，并結合Begg's檢驗和Egger's檢驗對納入文獻數量≥10篇的Meta分析結果進行發表偏倚檢驗。以<0.05為差異有統計學意義。

共檢索到9 948篇文獻，剔除重復文獻3 501篇。按照納入和排除標準閱讀標題和摘要后去除6 329篇文獻，初篩剩余文獻閱讀全文后最終納入23篇文獻[8，9，10，11，12，13，14，15，16，17，18，19，20，21，22，23，24，25，26，27，28，29，30]，文獻篩選流程及結果見圖1。

本研究納入的23篇文獻均為多中心研究，包括隊列研究21項[8，9，10，11，12，13，14，15，16，18，19，20，21，22，23，24，25，27，28，29，30]，病例對照研究2項[17，26]。這些研究發表于1998—2021年，共篩查了106 557例早產兒，BPD病例累計33 508例。研究人群分別來自美洲（美國、阿根廷、智利、巴拉圭、秘魯、烏拉圭、哥倫比亞、智利）、歐洲（英國、德國、波蘭、荷蘭、法國、丹麥、比利時、瑞士、挪威、意大利、葡萄牙等）、亞洲（中國、韓國、以色列、日本）和大洋洲（澳大利亞、新西蘭），其中美洲共篩查了40 571例早產兒，BPD病例累計13 406例；歐洲共篩查了7 894例早產兒，BPD病例累計1 535例；亞洲共篩查了46 639例早產兒，BPD病例累計15 857例；大洋洲共篩查了11 453例早產兒，BPD病例累計2 710例。23篇文獻的NOS評分均≥7分，表明納入文獻總體質量較高。納入文獻[8，9，10，11，12，13，14，15，16，17，18，19，20，21，22，23，24，25，26，27，28，29，30]的基本特征及質量評價結果見表1[31，32，33]。

3篇文獻[8，27，28]對母親合并絨毛膜羊膜炎進行了分析，共納入8 604例BPD早產兒。各文獻間有統計學異質性（2=53%，=0.12），采用隨機效應模型進行Meta分析，結果顯示，母親合并絨毛膜羊膜炎是早產兒發生BPD的危險因素，差異有統計學意義〔=1.46，95%（1.18，1.80），=0.000 6〕，見圖2。

3篇文獻[15，19，21]、2篇文獻[17，21]分別對母親合并妊娠期高血壓、胎膜早破進行了分析，分別納入9 421例、7 145例BPD早產兒。各文獻間無統計學異質性（I2=0，P=0.41；I2=0，P=0.91），采用固定效應模型進行Meta分析，結果顯示，母親合并妊娠期高血壓、胎膜早破是早產兒發生BPD的危險因素，差異均有統計學意義〔OR=1.26，95%CI（1.15，1.37），P<0.000 01；OR=1.18，95%CI（1.10，1.26），P<0.000 01〕，見圖3，圖4。

2篇文獻[23，30]、2篇文獻[18，22]、2篇文獻[21，22]分別對母親產前使用類固醇、合并子癇前期、合并妊娠期糖尿病進行了分析，分別納入2 761例、2 125例、7 200例BPD早產兒。各文獻間有統計學異質性（I2=99%，P<0.000 01；I2=90%，P=0.002；I2=83%，P=0.01），均采用隨機效應模型進行Meta分析，結果顯示，母親產前使用類固醇、合并子癇前期、合并妊娠期糖尿病不是早產兒發生BPD的危險因素，差異均無統計學意義〔OR=2.38，95%CI（0.15，37.76），P=0.54；OR=1.74，95%CI（0.31，9.82），P=0.53；OR=1.50，95%CI（0.35，6.44），P=0.58〕，見圖5，圖6，圖7。

4篇文獻[9，10，13，18]對早產兒出生體質量進行了分析，共納入2 801例BPD早產兒。各文獻間無統計學異質性（I2=0，P=0.59），采用固定效應模型進行Meta分析，結果顯示，早產兒出生體質量高是早產兒發生BPD的保護因素〔OR=0.79，95%CI（0.76，0.83），P<0.000 01〕，見圖8。

4篇文獻[10，18，20，27]對早產兒胎齡進行了分析，共納入6 319例BPD早產兒。各文獻間存在統計學異質性（I2=91%，P<0.000 01），采用隨機效應模型進行Meta分析，結果顯示，早產兒胎齡高是早產兒發生BPD的保護因素〔OR=0.80，95%CI（0.73，0.87），P<0.000 01〕，見圖9。

6篇文獻[15，16，19，20，27，28]，3篇文獻[19，23，30]，2篇文獻[15，21]分別對早產兒小于胎齡兒（small for gestational age，SGA）、產房氣管插管、5 min Apgar評分<7分進行了分析，分別納入14 103例、4 424例、7 758例BPD早產兒。各文獻間有統計學異質性（I2=97%，P<0.000 01；I2=98%，P<0.000 01；I2=95%，P<0.000 01），均采用隨機效應模型進行Meta分析，結果顯示，早產兒SGA、產房氣管插管、5 min Apgar評分<7分是早產兒發生BPD的危險因素，差異均有統計學意義〔OR=2.64，95%CI（1.85，3.77），P<0.000 01；OR=2.50，95%CI（1.39，4.50），P=0.002；OR=2.47，95%CI（1.36，4.47），P=0.003〕，見圖10，圖11，圖12。

11篇文獻[12，15，16，18，19，21，23，24，25，27，30]對男性早產兒進行了分析，共納入了20 580例BPD早產兒。各文獻間無統計學異質性（I2=0，P=0.93），采用固定效應模型進行Meta分析，結果顯示，男性是早產兒發生BPD的危險因素，差異有統計學意義〔OR=1.49，95%CI（1.43，1.55），P<0.000 01〕，見圖13。

7篇文獻[8，9，11，17，20，22，26]、3篇文獻[16，23，30]分別對早產兒機械通氣、機械通氣>7 d進行了分析，分別納入4 103例、2 957例BPD早產兒。各文獻間有統計學異質性（I2=95%，P<0.000 1；I2=83%，P=0.003），均采用隨機效應模型進行Meta分析，結果顯示，早產兒機械通氣、機械通氣>7 d是早產兒發生BPD的危險因素，差異有統計學意義〔OR=1.59，95%CI（1.28，1.96），P<0.000 1；OR=7.99，95%CI（4.47，14.29），P<0.000 01〕，見圖14，圖15。

6篇文獻[8，9，11，14，23，29]對早產兒使用肺表面活性物質進行了分析，共納入3 760例BPD早產兒。6篇文獻間有統計學異質性（I2=94%，P<0.000 01），采用隨機效應模型進行Meta分析，結果顯示，早產兒使用肺表面活性物質是早產兒發生BPD的危險因素，差異有統計學意義〔OR=3.46，95%CI（1.96，6.11），P<0.000 1〕，見圖16。

3篇文獻[8，14，25]對早產兒使用類固醇進行了分析，共納入1 188例BPD早產兒。3篇文獻間無統計學異質性（I2=16%，P=0.30），采用固定效應模型進行Meta分析，結果顯示，早產兒使用類固醇是早產兒發生BPD的危險因素，差異有統計學意義〔OR=2.42，95%CI（1.93，3.03），P<0.000 01〕，見圖17。

7篇文獻[8，13，18，23，24，26，27]、10篇文獻[10，11，14，17，18，23，27，28，29]、10篇文獻[8，10，11，13，16，17，18，23，25，26]、2篇文獻[11，23]分別對早產兒呼吸窘迫綜合征（respiratory distress syndrome，RDS）、動脈導管未閉（patent ductus arteriosus，PDA）、敗血癥、壞死性小腸結腸炎（necrotizing enterocolitis，NEC）進行了分析，分別納入7 528例、14 652例、6 918例、3 026例BPD早產兒。各文獻間有統計學異質性（I2=94%，P<0.000 01；I2=98%，P<0.000 01；I2=94%，P<0.000 01；I2=85%，P=0.010），均采用隨機效應模型進行Meta分析，結果顯示，早產兒合并RDS、PDA、敗血癥、NEC是早產兒發生BPD的危險因素，差異均有統計學意義〔OR=3.40，95%CI（2.01，5.75），P<0.000 01；OR=1.96，95%CI（1.38，2.79），P=0.000 2；OR=1.82，95%CI（1.36，2.44），P<0.000 1；OR=1.62，95%CI（1.18，2.22），P=0.003〕，見圖18，圖19，圖20，圖21。

2篇文獻[13，25]對早產兒視網膜病變（retinopathy of prematurity，ROP）進行了分析，共納入849例BPD早產兒。2篇文獻間有統計學異質性（I2=53%，P=0.14），采用隨機效應模型進行Meta分析，結果顯示，早產兒ROP不是早產兒發生BPD的危險因素，差異無統計學意義〔OR=1.83，95%CI（0.80，4.14），P=0.15〕，見圖22。

分別對每個影響因素采用固定效應模型和隨機效應模型進行敏感性分析，結果顯示，所有危險因素改變模型前后的合并結果沒有實質性變化，說明各項影響因素在兩種模型下的合并結果具有較高的穩定性和可信性。詳見表2。

采用漏斗圖結合Begg's檢驗和Egger's檢驗對納入文獻數量≥10篇的Meta分析結果進行發表偏倚評估，結果顯示，漏斗圖中男性早產兒、早產兒PDA、早產兒敗血癥左右分布基本對稱，提示存在發表偏倚的可能性較小，見圖23，圖24，圖25。Begg's檢驗結果顯示，男性早產兒（Z=0.16，P=0.876），早產兒PDA（Z=1.79，P=0.074），早產兒敗血癥（Z=1.79，P=0.074）無發表偏倚；Egger's檢驗結果顯示，男性早產兒（t=-0.25，P=0.806），早產兒PDA（t=0.15，P=0.882），早產兒敗血癥（t=0.10，P=0.922）無發表偏倚。

本研究僅納入國內外的多中心病例對照研究或隊列研究，在一定程度上降低了單中心研究的偏倚風險，提高了研究結果的準確性。本Meta分析結果顯示，母親產前因素、早產兒產時因素以及產后因素（包括早產兒治療因素和合并癥）均可促進早產兒BPD的發生發展。

本研究共納入6項產前危險因素，其中母親合并絨毛膜羊膜炎、妊娠期高血壓以及胎膜早破是早產兒發生BPD的主要危險因素。一項納入158項研究的Meta分析結果顯示[34]，母親合并絨毛膜羊膜炎與早產兒BPD風險增加有關，本研究結果與之一致。可能的機制是暴露于絨毛膜羊膜炎可加速功能性肺成熟，但同時也增加了早產兒肺對出生后損傷的敏感性[35]。研究發現，胎盤炎性反應與血管病理及BPD發病機制之間存在相互作用[36]。宮內炎癥影響胎兒肺發育，炎癥介導的胎兒肺血管重塑影響肺收縮功能，使肺血流阻力增加，最終導致BPD[37]。有證據表明，肺血管的生成可促進肺泡生長，并有助于維持出生后的肺泡結構，破壞或阻礙血管生成的母體因素可能導致胎兒肺血管發育受阻和肺泡化障礙，從而增加早產兒BPD的發生率[38]，而母親妊娠期合并高血壓有較低的血管生長因子水平[39]，這可能解釋了妊娠期高血壓與BPD之間的關系。本研究發現，早產兒BPD的發生與母親合并胎膜早破相關，考慮胎膜早破后羊水減少、感染增加、炎性反應等因素導致肺發育成熟障礙，增加BPD的發生率。

本研究結果顯示，早產兒出生體質量高、胎齡高是早產兒發生BPD的保護因素，而早產兒SGA、產房氣管插管、5 min Apgar評分<7分、男性早產兒是早產兒發生BPD的主要危險因素。研究發現，在患有BPD的嬰兒中，近95%為極低出生體質量兒（very low birth weight infant，VLBW），近80%胎齡在22~24周[5]。當早產兒的肺發育處于小管期（胎齡17~27周）或囊泡期（胚胎28~35周）時容易受到氧化應激、炎性反應等損傷，導致肺結構發育受阻和關鍵階段的修復中斷，肺發育不成熟是早產兒BPD發生的關鍵因素[40]。因此，加強圍生期保健管理，盡可能延長孕周對極早產兒和VLBW的短期結局和長期預后具有重要意義。早產兒SGA可能通過抑制肺生長對BPD產生影響，可能涉及肺血管生成的改變[41]。ROCHA等[42]在葡萄牙11家三級新生兒中心對胎齡在24~30周的早產兒數據進行分析，經調整BPD其他危險因素后，發現SGA與BPD之間存在顯著相關性〔=5.20，95%（1.46，18.58），<0.01〕，本研究結果與之一致。本研究發現，早產兒產房氣管插管與BPD的風險增加有關。復蘇過程中存在肺損傷的可能性，在出生后關鍵的最初幾分鐘內，早產兒接受面罩正壓通氣不足可能導致持續缺氧和心動過緩，需要緊急插管。有研究表明，產房氣管插管率高的中心往往有較高的通氣率和BPD發生率[16]。因此，加強產房復蘇策略，減少產房氣管插管率十分必要[43]。本研究結果顯示，早產兒5 min Apgar評分<7分是早產兒BPD的危險因素，考慮低Apgar評分嬰兒伴有出生窒息、全身臟器灌注不足，可導致肺循環阻力增加、血流減少，從而造成肺血管重構、肺發育阻滯[44]。本研究發現，男性與早產兒BPD的發生密切相關。極早產兒的肺發育存在性別差異，肺處于小管期時女性胎肺發育更快，因此，男性早產兒患BPD的風險更高[45]。小鼠實驗表明，與雌性相比，雄性小鼠的肺泡化和肺血管生成更容易停滯，炎性反應也更多[46]。

本研究結果顯示，早產兒的產后治療措施（包括機械通氣、機械通氣>7 d、使用肺表面活性物質、使用類固醇）以及合并癥（包括RDS、PDA、敗血癥、NEC）是早產兒發生BPD的主要危險因素。本研究發現，早產兒機械通氣是早產兒BPD的主要危險因素，具有明顯的劑量-反應效應，且機械通氣>7 d與早產兒BPD之間關聯性更加顯著〔=7.99，95%（4.47，14.29），<0.000 01〕。實驗證據表明，機械通氣誘導的氣壓性創傷和容積性創傷與動物肺中模擬人類BPD的病理結構和炎性反應變化之間存在明顯聯系[47]。持續機械通氣不僅干擾肺發育、引起肺泡發育停滯，還可介導肺部的炎性損傷、導致肺部感染、延長通氣時間并進一步加重BPD的發病風險，形成惡性循環。因此，積極預防和控制肺部感染、減少機械通氣、縮短機械通氣時間至關重要。肺表面活性物質是磷脂和表面活性物質蛋白形成的復雜混合物，其脂質和蛋白質的合成取決于肺泡2型細胞（AT2）的分化，而這種分化通常發生在妊娠晚期，因此，由于早產兒AT2細胞分化不完全，導致表面活性物質缺乏，從而導致早產兒出現RDS[48]。外源性表面活性物質的應用有效降低了RDS的嚴重程度和致死率，但無法治療極早產兒肺結構發育不成熟，因此極早產兒存活率的提高可能會增加患慢性肺部疾病早產兒的總體比例。本研究結果顯示，早產兒使用類固醇治療增加了BPD的發生，考慮其原因為類固醇治療通常應用于病情最嚴重的早產兒，類固醇在肺疾病早期可暫時改善肺功能，但長期應用可能影響肺預后，但因納入文獻較少，該結果解讀尚不嚴謹。"經典BPD"多發生于RDS患兒，主要由于表面活性物質的缺乏，未成熟肺早期需要機械通氣或者氧療，導致氧化應激損傷、肺血管重塑和肺纖維化，最終進展成BPD。早產兒娩出后氧氣誘導動脈導管收縮機制不成熟，導管持續開放與BPD的發生密切相關，PDA持續開放時間越長則BPD發生風險越大[49]。敗血癥引起的全身炎性反應與肺發育相互作用，導致肺泡發育不全和肺血管畸形，是BPD的組織學特征，兩者之間的關聯已經被證實[50]。感染控制策略不僅可以預防敗血癥，還可以預防早產兒BPD的發生。LAPCHAROENSAP等[51]研究發現，醫院感染的減少對降低早產兒BPD的發生有積極影響。因此，控制感染是預防BPD的要素，醫護人員平時需注重手衛生，強化無菌操作。本研究結果顯示，早產兒NEC可能增加BPD的發病風險，考慮因腸道缺血壞死引發的后續炎性反應可能導致肺損傷，但因納入文獻較少，還需更多大樣本研究驗證此結論。

本Meta分析結果顯示：母親產前因素如母親合并絨毛膜羊膜炎、妊娠期高血壓、胎膜早破，早產兒產時因素如SGA、產房氣管插管、5 min Apgar評分<7分、男性，早產兒產后因素如機械通氣、機械通氣>7 d、使用肺表面活性物質、使用類固醇、RDS、PDA、敗血癥、NEC是早產兒發生BPD的主要危險因素；高出生體質量、高胎齡是早產兒發生BPD的保護因素。BPD是多種因素共同作用下的早產兒慢性肺部疾病，在VLBW中易造成嚴重的近期、遠期后遺癥且病死率極高，醫護人員在臨床工作中應注意識別高危患兒，針對高危因素進行早期預防和控制，可減少早產兒BPD的發生，改善其預后結局。

本研究的局限性：（1）本研究納入的文獻樣本量差異較大，各結局指標定義標準不盡相同，存在一定的異質性；（2）由于單中心研究低泛化性和高偏倚風險，故本研究僅納入多中心研究，使得研究結果不夠全面；（3）部分觀察指標進行分析時納入文獻數量較少，分析結果在一定程度上存在局限性。因此，今后仍需采取多中心研究，以進一步明確各種危險因素與早產兒BPD的關系。

本文無利益沖突。

參考文獻略

本文來源;虞竹梅,劉安諾,肖娟,等. 早產兒支氣管肺發育不良危險因素的Meta分析[J]. 中國全科醫學, 2023, 26(3): 356-366. DOI: 10.12114/j.issn.1007-9572.2022.0544.（點擊文題查看原文）