攜帶自閉癥MECP2基因的第二代小猴。(資料)

北京時間今天凌晨,《自然》率先在線發表了一篇26位作者合作的中國論文:全球第一個攜帶人類自閉癥基因的非人類靈長動物模型在滬建立,為深入研究自閉癥病理機制、探索治療干預潛在方法提供了重要基礎平臺。

自閉癥病因一直是個謎,缺乏特效療法的關鍵原因,是無法在自閉癥患兒大腦中直接進行試驗,甚至因幼齡患兒不配合腦部醫學成像也難以獲得。通過動物倫理審查,目前科學家已繁育第一、二代自閉癥小猴十余只,它們表現出類似人類自閉癥的行為特征,并且具有遺傳性,為開展基因治療奉獻了絕佳實驗樣本,也在真正意義上建成了世界首個神經疾病領域靈長類動物模型。

自閉癥又稱孤獨癥,是多發于青少年的發育性神經精神疾病,患者多表現為社交障礙、重復性刻板動作、焦慮抑郁等行為及情緒異常,目前沒有有效的藥物治療方法。近年來,包括中國在內的各國自閉癥患病率逐年升高,引發社會廣泛關注。在與自閉癥相關的眾多基因中,MECP2基因具有特殊性和針對性。中科院上海生科院神經科學研究所研究員仇子龍表示,這種基因的表達量如同一座天平,必須保持精妙的平衡,無論過多或過少,都會導致神經突觸及神經系統功能異常,從而導致自閉癥?!翱梢哉f,MECP2一旦發生基因倍增,在男性中導致自閉癥的幾率是100%。”

盡管之前研究者已構建了MECP2過量表達的自閉癥小鼠模型,但神經所所長、院士蒲慕明表示,對于自閉癥這樣復雜的人類神經精神疾病,應在盡可能接近人類的動物中構建疾病模型。

據了解,我國十多家猴廠每年產出上萬頭小猴,形成了豐富的靈長動物模型資源。對此,仇子龍研究組與神經所蘇州非人靈長類研究平臺孫強團隊合作,選擇中國優勢猴種、與獼猴同屬的食蟹猴,將外源的人類MECP2基因有效插入了食蟹猴基因組,得到了在神經系統中特異性過量表達人類MECP2基因的食蟹猴。

通過與野生型猴子對照組的對比分析,發現帶有自閉癥基因的食蟹猴明顯花費更多時間在重復的行動路線上,也表現出明顯的焦慮與警惕。最重要的是,在社群、配對等與社交相關的行為學實驗中,這類小猴的社交時間均顯著低于對照組。另外,它們雖沒有學習能力異常,但表現出重復性的刻板行為,這些結果與人類同病患者的臨床表型非常相似。《自然》雜志審稿認為,這篇重要報道是首次在非人靈長類轉基因動物模型中發現類似人類自閉癥行為學的表型變化。

自2011年首只“自閉癥猴”誕生來,在可控條件下,這些猴子的親代、子代都患上了自閉癥。據介紹,后續工作中,研究者已對攜帶MECP2基因的食蟹猴開展詳細的腦成像研究,期待使用國際上流行的“基因編輯”工具對它們進行基因治療,并幫助科學家研發針對某一基因靶標的新藥,探索最終攻克人類自閉癥之路。

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